上海2021年8月25日 /美通社/ -- 百時美施貴寶于近日宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準歐狄沃（納武利尤單抗）每兩周一次240 mg或每四周一次480 mg（靜脈注射）方案用于根治性切除術后高復發風險的尿路上皮癌（UC）患者的輔助治療，且無論患者此前是否接受新輔助化療、淋巴結受累或PD-L1表達狀態。該批準是基于III期臨床研究CheckMate -274的結果，該研究旨在評估歐狄沃240 mg（n=353）對比安慰劑（n=356）的療效與安全性^[1]。此次申請由FDA根據實時腫瘤審評（RTOR）試點項目下進行審評。RTOR旨在確保能盡早為患者提供安全有效的治療手段^[2]。

在該項試驗中，接受歐狄沃治療的患者中位無病生存期（DFS）是安慰劑對照組患者的近兩倍（20.8個月 [95% 可信區間（CI）：16.5-27.6] vs 10.8個月[95% CI: 8.3-13.9]）^[1]。與安慰劑相比，歐狄沃將疾病復發或死亡風險降低30%（風險比 [HR] 0.7, 95% CI: 0.57-0.86; P=0.0008）。在腫瘤表達PD-L1 >=1%的患者中，歐狄沃治療組的中位DFS未達到（95% CI：21.2-未評估；n=140），安慰劑對照組DFS為8.4個月（95% CI: 5.6-21.2; n=142），歐狄沃將疾病復發或死亡風險降低45%（HR 0.55, 95% CI: 0.39-0.77；P=0.0005）。

“此次獲批對于經膀胱根治性切除術或手術切除部分尿路的患者而言，是重要的里程碑。這部分患者迫切需要新的治療選擇來幫助他們降低尿路上皮癌術后復發的風險”，CheckMate -274主要研究者、西奈山伊坎醫學院Tisch腫瘤研究所泌尿生殖系統腫瘤學主任、膀胱癌卓越中心聯合主任以及轉化研究副主任Matthew D.Galsky教授表示： “基于CheckMate -274研究中取得的安全性和有效性研究結果，經FDA批準，納武利尤單抗提供了一種全新治療方式，可有效降低疾病的復發或死亡風險，并有望成為該類患者的治療新標準”。

使用歐狄沃的警告和注意事項：嚴重和致命的免疫介導的不良反應，包括肺炎、結腸炎、肝炎和肝臟毒性、內分泌疾病、皮膚不良反應、伴腎功能不全的腎炎、其他免疫介導不良反應；輸液相關反應：異基因造血干細胞移植的并發癥（HSCT）；胚胎-胎兒毒性；當歐狄沃與沙利度胺類似物和地塞米松聯用時，會增加多發性骨髓瘤患者的死亡率，因此不建議在對照臨床試驗之外使用。

“百時美施貴寶在免疫治療領域的前沿探索已幫助改變了眾多癌癥的治療實踐。未來，我們也將持續努力，讓更多創新突破惠及癌癥早期患者，尤其是那些存在重大且未滿足需求的患者”，百時美施貴寶美國心血管、免疫學和腫瘤學高級副總裁兼總經理Adam Lenkowsky表示： “歐狄沃是全球首個被批準用于輔助治療的PD-1抑制劑，尿路上皮癌是其獲批用于輔助治療的第三個癌種。這部分患者此前在預防術后疾病復發方面未有獲批的標準治療方案。伴隨此次獲批，我們為廣大醫務工作者和尿路上皮癌患者帶來了新的希望”。

CheckMate -274的研究結果還為歐狄沃于2017年2月獲得FDA加速批準用于以下人群提供了確證性證據，患者人群包括：局部晚期或轉移性尿路上皮癌，且接受含鉑化療期間或之后出現疾病進展；或接受含鉑化療的新輔助治療或輔助治療后12個月之內出現疾病進展的患者。該研究結果最終支持歐狄沃上述適應癥從FDA加速批準轉換為常規批準。

關于CheckMate -274

CheckMate -274是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的臨床研究，旨在評估歐狄沃作為輔助治療對膀胱或上尿路尿路上皮癌（UC）根治性切除術后高復發風險患者的療效。高風險尿路上皮癌患者的病理分期定義標準為：接受過新輔助順鉑化療，分期為ypT2-ypT4a或ypN+的患者；或未接受新輔助順鉑化療，且不適合或拒絕接受輔助順鉑化療，分期為pT3-pT4a或pN+的患者。

患者被隨機分配至歐狄沃組（n=353）和安慰劑組（n=356），分別接受歐狄沃240 mg或者安慰劑靜脈輸注30分鐘以上、每兩周一次的治療，直至復發或出現不可耐受的毒性，最長治療時間為1年。符合條件的患者按1:1比例隨機分配至歐狄沃組和安慰劑組，并按病理性淋巴結狀態（N+ vs. N0/x [切除淋巴結數＜10] vs. N0[切除淋巴結數>=10]）、腫瘤細胞表達PD-L1情況（>=1% vs.＜1%/不確定，由中心實驗室使用PD L1 IHC 28-8 pharmDx分析確定）、以及是否使用順鉑新輔助治療（是 vs.否）進行分層。主要療效評價指標為研究者評估的所有隨機患者和腫瘤表達PD-L1>=1%患者的DFS。DFS定義為到首次復發（局部尿路上皮、局部非尿路上皮或遠處轉移）或死亡的時間。其他療效評價指標包括總生存期。FDA批準的歐狄沃劑量為每兩周240 mg（30min靜脈滴注）或每四周480 mg（30min靜脈滴注），直至疾病復發或出現不可耐受毒性，治療時間最長為1年。

CheckMate -274研究安全性部分結果

18%的患者出現了導致停用歐狄沃的不良反應。33%的患者因為不良反應延遲了歐狄沃的使用。30%接受歐狄沃的患者出現了嚴重不良反應。接受歐狄沃治療患者最常見的嚴重不良反應（>=2%）為尿路感染。1%的患者發生了致命的不良反應，包括肺炎（0.6%）。最常見（>=20%）不良反應為皮疹（36%）、疲勞（36%）、腹瀉（30%）、瘙癢（30%）、肌肉骨骼疼痛（28%）和尿路感染（22%）。

關于尿路上皮癌

尿路上皮癌（UC）最常起源于膀胱內側的細胞，是美國成年人中最常見的膀胱癌類型。每年有81000例新診斷膀胱癌病例，其中大多數屬于尿路上皮癌。除了膀胱，尿路上皮癌也可發生在泌尿道的其他部位，包括輸尿管和腎盂。雖然尿路上皮癌可被早期診斷，但其復發率和疾病進展率較高。根據診斷時疾病的分期和其他因素，其生存率也有所不同。對于轉移性尿路上皮癌患者，預后往往較差。