法國卡斯特爾2024年8月30日 /美通社/ -- 皮爾法伯于2024年7月26日宣布，人用藥品委員會（CHMP）已發(fā)布正面意見，建議批準(zhǔn)BRAFTOVI^®（恩考芬尼）與MEKTOVI^®（比美替尼）聯(lián)合用于治療攜帶BRAF^V600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成年患者。該正面意見將提交給歐洲委員會，預(yù)計今年晚些時候?qū)⒐細(xì)W盟批準(zhǔn)的決定。

皮爾法伯首席執(zhí)行官Eric Ducournau表示："目前BRAF^V600E突變的晚期NSCLC患者可選擇的治療方法有限，而CHMP的正面意見標(biāo)志著我們在為這些患者提供其他有效的靶向治療選擇方面邁出了關(guān)鍵一步。我們期待歐盟委員會決定讓歐洲的非小細(xì)胞肺癌患者可以使用 BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®療法。"

全球性開放標(biāo)簽、多中心、非隨機(jī)II期PHAROS試驗，支持了CHMP的正面意見，該試驗包括來自5個國家56個研究中心的98名患者。¹

在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），試驗的主要終點(diǎn)【由獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR）確定的客觀緩解率 （ORR）】已達(dá)到要求。PHAROS試驗顯示，BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®為攜帶BRAF^V600E突變的晚期NSCLC患者帶來了顯著的臨床獲益。從未接受過治療的患者（59人）ORR為75%（95% CI：62，85），其中59%的緩解狀態(tài)持續(xù)至少12個月。對于既往接受過治療的患者（39人），ORR為46%（95% CI: 30，63），其中33%的患者的緩解狀態(tài)維持了至少12個月。¹

據(jù)獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR）評估，從未接受治療組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）無法估計（95% CI：15.7，NE），既往接受治療組的中位無進(jìn)展生存期為9.3個月（95% CI：6.2，NE）。兩個亞組的中位總生存期（OS）均無法估計（NE）。¹

在PHAROS試驗中觀察到最常見（≥20%）的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括惡心（50%）、腹瀉（43%）、疲勞（32%）和嘔吐（29%）。有14%的患者出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（AEs）最常見的是結(jié)腸炎（3%）¹。 報告的一例5級治療相關(guān)不良事件（TRAE）為顱內(nèi)出血。

BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®目前在歐洲被批準(zhǔn)用于治療攜帶BRAF^V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。^2,3 BRAFTOVI^®聯(lián)合西妥昔單抗也被批準(zhǔn)用于治療接受過系統(tǒng)治療的攜帶BRAF^V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成年患者。2023年10月12日，皮爾法伯的合作伙伴輝瑞公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®用于治療經(jīng)FDA批準(zhǔn)檢測發(fā)現(xiàn)的BRAF^V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（mNSCLC）成年患者。⁴

關(guān)于PHAROS

PHAROS（NCT03915951）是一項正在進(jìn)行的開放標(biāo)簽、單臂、多中心、非隨機(jī)的II期臨床試驗，旨在確定BRAFTOVI^®（恩考芬尼450mg QD）聯(lián)合MEKTOVI^®（比美替尼45mg BID）在98名攜帶BRAF^V600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。這些患者包括從未接受過治療和接受過鉑類化療和/或抗PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。突變通過患者當(dāng)?shù)貙嶒炇疫M(jìn)行下一代測序或聚合酶鏈反應(yīng)檢測來確定。主要終點(diǎn)為根據(jù)RECIST v1.1通過獨(dú)立放射學(xué)審查（IRR）確認(rèn)的ORR；次要目標(biāo)包括緩解持續(xù)時間（DoR）、PFS和OS等其他療效終點(diǎn)以及安全性。該試驗在意大利、荷蘭、韓國、西班牙和美國的56個研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

PHAROS試驗由輝瑞公司贊助，并在皮爾法伯的支持下進(jìn)行。

關(guān)于BRAF^V600E突變的晚期非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，全球每年有近180萬人死于肺癌。¹⁴ 在全球范圍內(nèi)，肺癌占所有癌癥的12.4%，每年新發(fā)病例超過220萬。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%。^5,6

目前，估計多達(dá)69%的晚期NSCLC患者在多個基因中存在可靶向治療的突變。¹³

這些突變可以發(fā)生在多個基因中，其中一種是v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）突變，會導(dǎo)致1%-5%的NSCLC病例。¹⁶

BRAF突變通過改變MAP激酶（MAPK）信號通路來刺激腫瘤細(xì)胞的生長和增殖。¹ 最常見的BRAF突變之一是BRAF^V600E，發(fā)生在約1%-2%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病例中。⁷

研究表明，與僅抑制BRAF相比，同時抑制BRAF和下游的絲裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的緩解率。¹²

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)正越來越多地被用在攜帶基因變化（例如BRAF^V600E突變）的NSCLC患者身上。這些基因變化可通過生物標(biāo)志物測試進(jìn)行檢測。^9,10 近年來，隨著靶向治療的進(jìn)步和生物標(biāo)志物檢測的廣泛使用，NSCLC的死亡率已顯著降低。¹¹

關(guān)于BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®

BRAFTOVI^®（恩考芬尼）是一種強(qiáng)效且具有高度選擇性的BRAF抑制劑，其藥理特征與其他BRAF抑制劑不同；MEKTOVI^®（比美替尼）是一種強(qiáng)效且具有選擇性的MEK抑制劑。這兩種藥物通過抑制MAPK通路中的激酶來發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生具有臨床相關(guān)性的抗腫瘤活性。MAPK通路在BRAF^V600突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中會被持續(xù)性地激活。已有研究證明，許多癌癥都出現(xiàn)了該通路激活不受控制的現(xiàn)象，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌（CRC）和NSCLC。^1,15

2018年，歐盟委員會批準(zhǔn)BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®用于治療具有BRAF^V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。該批準(zhǔn)是基于隨機(jī)、主動對照、開放標(biāo)簽、多中心III期COLUMBUS試驗的結(jié)果。

2020年，BRAFTOVI^®獲得歐盟批準(zhǔn)，與西妥昔單抗聯(lián)合用于接受過系統(tǒng)治療、攜帶BRAF^V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者。該批準(zhǔn)是基于隨機(jī)、主動對照、開放標(biāo)簽、多中心III期BEACON CRC試驗的結(jié)果。

輝瑞擁有BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區(qū)所有國家的獨(dú)家商業(yè)權(quán)利。小野制藥有限公司擁有這兩種產(chǎn)品在日本和韓國的獨(dú)家商業(yè)權(quán)，Medison擁有以色列的獨(dú)家商業(yè)權(quán)，皮爾法伯擁有這兩種產(chǎn)品在所有其他國家（包括歐洲和亞太地區(qū)）的獨(dú)家商業(yè)權(quán)。

與BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®使用有關(guān)的完整產(chǎn)品信息和安全信息均載于《產(chǎn)品特性摘要（SmPC）》中。該概要已在在歐洲公共評估報告（EPAR）中發(fā)布，并有所有歐盟官方語言的版本可供閱覽。完整的SmPC可訪問：https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf 和 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf

參考文獻(xiàn)