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中國蘇州和美國馬里蘭州羅克維爾市2020年3月9日 /美通社/ -- 致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關疾病等治療領域開發創新藥物的處于臨床階段的研發企業 -- 亞盛醫藥 (6855.HK) 今日宣布，公司臨床開發階段1類新藥Bcl-2抑制劑APG-2575日前接連獲得美國FDA兩項臨床試驗許可，將分別開展作為單藥或聯合治療復發/難治慢性淋巴細胞白血病 (Chronic Lymphocytic Leukemia, r/r CLL) /小淋巴細胞淋巴瘤 (Small Lymphocytic Lymphoma, r/r SLL) 的Ib/ II期研究；作為單藥或聯合治療華氏巨球蛋白血癥 (Waldenström Macroglobulinemia, WM) 的Ib /II期研究。此外，APG-2575日前還在中國獲得國家藥品監督管理局藥物審評中心 (CDE) 臨床許可，將開展單藥或聯合治療復發/難治性急性髓系白血病 (Acute myeloid leukemia, r/r AML) 的Ib期研究。
APG-2575是亞盛醫藥臨床開發階段的新型口服Bcl-2選擇性小分子抑制劑，通過選擇性抑制Bcl-2蛋白來恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而殺死腫瘤，擬用于治療多種血液惡性腫瘤。以Bcl-2家族蛋白為靶點的藥物研發多年來被證實是極其困難的，但2016年4月在美國成功上市的Bcl-2選擇性抑制劑Venclexta為該靶點藥物的開發提供了強有力的臨床驗證依據。APG-2575則是在全球層面繼Venclexta之后罕有的進入臨床開發階段的Bcl-2選擇性抑制劑。APG-2575去年在中國啟動血液腫瘤的I期臨床研究，成為首個進入臨床階段的國產Bcl-2選擇性抑制劑。
此前，APG-2575針對治療血液腫瘤的I期臨床試驗已在美國和澳大利亞啟動,迄今未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT）以及Bcl-2抑制劑常見的腫瘤溶解綜合征（TLS），顯示了APG-2575在臨床試驗中的良好的安全性。正是基于APG-2575良好的臨床前數據及早期臨床數據，亞盛醫藥針對APG-2575在聯合CD20 單抗、BTK抑制劑等藥物治療CLL/SLL、WM、AML的Ib/ II期研究接連獲得中美兩國藥監部門的臨床許可。
該項研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯合rituximab/acalabrutinib治療復發難治CLL/SLL患者的安全性、耐受性，并初步評估有效性。
CLL/SLL是一種成熟 B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，是歐美發達國家發病率最高的成人白血病，約占所有白血病的 30%，年發病率2-6/10萬人，65歲以上高達12.8/10萬人[1]。CLL發病率在亞洲國家雖較歐美低，但近年呈上升趨勢，具有發病年齡低、侵襲度高等特點。盡管一線方案明顯提高CLL患者初治緩解率，但需長期服藥控制病情，一旦復發往往預后極差。而近期研究發現，BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）聯合Bcl-2抑制劑治療CLL具有深度反應率高的優點，甚至有可能變長期治療為有限周期治療，為CLL患者臨床治愈和停藥提供可能。這無疑也為APG-2575的聯合用藥探索提供了基礎。
該項研究為全球多中心、開放性Ib/ II期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯合依魯替尼（ibrutinib）/利妥昔單抗（rituximab）治療WM患者的安全性、耐受性、PK特征及初步的療效觀察。
WM是一種少見的惰性成熟B細胞淋巴瘤。目前指南推薦的WM的治療方案客觀緩解率(ORR) 可達到80%，但是很好部分緩解（VGPR）以上的較深緩解率很低（20%左右或更低），較多患者最終會復發或進展。同時，WM的中位發病年齡在70歲左右，患者身體狀態常常不能夠耐受強烈治療。因此WM治療效果的提高是臨床迫切需要解決的問題[2]。
臨床前數據證實，APG-2575可以克服依魯替尼（ibrutinib）不敏感的耐藥WM模型，同時在非霍奇金淋巴瘤（NHL）包括濾泡淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤以及WM模型中，與依魯替尼（ibrutinib）具有顯著的協同效果。
該項研究為多中心、開放性Ib期劑量療效探索研究，旨在評估APG-2575單藥或者聯合化療治療AML患者的安全性、藥代動力學。
AML是中國最常見的白血病，發病率約為1.62 ~ 2.32人/10萬人，且主要為一種老年患者疾病，診斷時的中位年齡為67歲。AML的發病率隨著年齡的增加而增加，在大于等于80歲達到最高值，發病率為22.5人/10萬人。
雖然AML的治療手段不斷進步，但基礎治療模式近年來一直沒有變化，高強度化療和異基因造血干細胞移植是AML的主要治療手段和模式。即使如此，AML的長期生存率仍然很低，有多達40%的新診斷AML患者在初始誘導緩解治療期間不能達到完全緩解（CR）而成為難治病例，或在獲得CR后6個月內復發。這與AML發病急、復發率高、基因突變復雜等特點密切相關。另外，患者老齡化趨勢也是影響AML治愈率的原因之一，許多老年患者無法耐受強化療[3]。
臨床前證據顯示，APG-2575單藥具有一定的抗AML效果；同時，APG-2575與各種化療的聯合對于治療AML有很強的協同作用。值得一提的是，Bcl-2抑制劑為基礎的聯合化療還具有較好的安全性和耐受性，有望為老年AML和不耐受強化療的AML患者提供新的治療選擇。
亞盛醫藥首席醫學官翟一帆表示：“APG-2575是公司細胞凋亡產品管線的重要臨床開發產品，是首個進入臨床的國產Bcl-2選擇性抑制劑。基于此前良好的臨床前數據及早期臨床數據，APG-2575接連獲得中國CDE和美國FDA多項Ib/ II期臨床試驗許可，也正是我們全球化臨床開發策略全面推進的體現。聯合用藥是腫瘤治療未來發展趨勢，希望我們的臨床試驗能更早、更快讓復發難治的血液腫瘤患者受益。”
關于亞盛醫藥
亞盛醫藥（6855.HK）是一家立足中國、面向全球的處于臨床階段的原創新藥研發企業，致力于在腫瘤、乙肝及與衰老相關的疾病等治療領域開發創新藥物。公司擁有自主研發的蛋白-蛋白相互作用靶向藥物設計平臺。2019年10月28日，亞盛醫藥在香港聯交所主板成功上市。
亞盛醫藥研發產品管線主要專注細胞凋亡路徑關鍵蛋白的抑制劑，通過抑制BCL-2、IAP 或 MDM2-p53 等，重啟腫瘤細胞的凋亡程序；第二代和第三代的針對癌癥治療中出現的激酶突變體的抑制劑等。公司現有8個1類新藥已進入到臨床開發階段，正在中國、美國及澳大利亞開展28項I/II期臨床試驗。
參考文獻：
1. Slager SL, Benavente Y, Blair A, et al. Medical history, lifestyle, family history, and occupational risk factors for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: the InterLymph Non-Hodgkin Lymphoma Subtypes Project. J Natl Cancer Inst Monogr 2014;48:41-51.
2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guidelines®). Waldenström macroglobulinemia/ lymphoplasmacytic lymphoma. Version 1.2020 December 6, 2019. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/waldenstroms.pdf. Last accessed March 8, 2019.
3. Thol F, Schlenk RF, Heuser M, Ganser A. How I treat refractory and early relapsed acute myeloid leukemia. Blood 2015;126:319-27.
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