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紐約2021年1月14日 /美通社/ -- 美國紐約的一家生物技術(shù)和癌癥藥物發(fā)現(xiàn)公司DarwinHealth, Inc.宣布，2021年1月11日的《細(xì)胞》在線出版物發(fā)表了一份具有里程碑意義的論文“一種模塊化的主要調(diào)控因子布局控制癌癥的轉(zhuǎn)錄身份”1,2，其中哥倫比亞大學(xué)和DarwinHealth的科學(xué)家應(yīng)用了VIPER（通過強(qiáng)化調(diào)控分析對蛋白質(zhì)活性進(jìn)行虛擬推斷 ）分析算法，從而識別在整個癌癌亞型連續(xù)體中起作用的復(fù)發(fā)性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（“腫瘤檢查點”）。
這篇研究論文由哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系的第一作者Evan Paull博士與DarwinHealth聯(lián)合創(chuàng)始人Andrea Califano教授和首席科學(xué)官 Mariano Alvarez博士以及其他研究人員共同提出結(jié)果并進(jìn)行了分析，其中使用新穎的Multi-Omics主要調(diào)節(jié)因子分析框架（MOMA），確認(rèn)了告知DarwinHealth技術(shù)的基礎(chǔ)范例。
本次研究由美國國家衛(wèi)生研究院和Instituto de Salud Carlos III/Ministerio de Asuntos Economicos y Transformacion Digital（西班牙）提供資金，研究表明，相同腫瘤亞型中個體患者內(nèi)的不同遺傳改變誘導(dǎo)相同主要調(diào)節(jié)因子蛋白質(zhì)的異常活性，從而維持該亞型的轉(zhuǎn)錄身份。此外，該研究還表明，主要調(diào)節(jié)因子在小型超連接的模塊主調(diào)節(jié)因子塊（MRB）中運行，這些模塊機(jī)械地控制了癌細(xì)胞存活所必需的關(guān)鍵癌癥特征。
使用VIPER技術(shù)，《細(xì)胞》中報道的結(jié)果提供了迄今為止最全面的確認(rèn)之一，即基于網(wǎng)絡(luò)的專有方法在癌癥治療靶標(biāo)識別中的價值。后者已由哥倫比亞大學(xué)獨家授權(quán)給DarwinHealth，用于將科研成果進(jìn)行商業(yè)轉(zhuǎn)化。《細(xì)胞》出版物得出的結(jié)論是，“總的來說，這些數(shù)據(jù)表明，MRB可能為在不同腫瘤情況下實施相同癌癥標(biāo)志提供補(bǔ)充的‘分子配方’”
“這些數(shù)據(jù)支持了Oncotecture假說，這表明比先前懷疑的更大和更細(xì)的谷物突變庫可能是誘導(dǎo)MR異常活動和實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄腫瘤身份的原因，”Califano博士解釋說，“這個多學(xué)科團(tuán)隊的研究結(jié)果還證實，基于腫瘤檢查點的主要調(diào)節(jié)因子在癌癥中實施了調(diào)節(jié)瓶頸，從而導(dǎo)致了多種功能突變的影響。”他補(bǔ)充說：“重要的是，定義每種亞型的腫瘤檢查點可以被解構(gòu)為幾個激活和失活的主要調(diào)節(jié)因子塊的非常具體的組合，具體來說，本研究中確定了24個。MRB可潛在調(diào)節(jié)實施和維持腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄身份所需的互補(bǔ)遺傳程序，這種程序增強(qiáng)癌細(xì)胞行為的關(guān)鍵方面，并決定對特定藥物和治療干預(yù)的敏感性。”
該研究提供了一個數(shù)據(jù)驅(qū)動的路線圖，用于識別潛在的治療靶點，這些潛在的治療靶點可能會有益于112種腫瘤亞型中的每一種，而這些患者的大部分亞型均受益，而不受其突變狀態(tài)的影響，這就是分析得出的特征。因此，作者指出：“與遺傳學(xué)相比，它與轉(zhuǎn)錄細(xì)胞狀態(tài)已成為更準(zhǔn)確的藥物敏感性預(yù)測指標(biāo)的這一觀點相一致，這表明基于MR的分析可能比通過基于遺傳的方法來實現(xiàn)的潛在治療靶標(biāo)更容易處理。”
這些研究發(fā)現(xiàn)和計劃的后續(xù)研究可能會以大量的重要方式改變癌癥分類方案的發(fā)展軌跡，并改變基于精確的藥物發(fā)現(xiàn)方法的發(fā)展途徑。《細(xì)胞》中報道的方法和結(jié)果向癌癥研究和臨床界介紹了一種用于對癌癥亞型進(jìn)行分類的全新方法 -- 實質(zhì)上，根據(jù)下游調(diào)節(jié)因子瓶頸的組成對它們進(jìn)行分類，MRB的獨特組成代表了可靶向的腫瘤依賴性，與標(biāo)準(zhǔn)突變特征無關(guān)。實際上，正在進(jìn)行的研究表明，這些基于MR的腫瘤檢查點是比突變本身更可靠地用于癌細(xì)胞治理開關(guān)。因此，這種全新數(shù)據(jù)驅(qū)動的負(fù)責(zé)癌細(xì)胞行為（和治療靶向的敏感性）的分子種類（即包含腫瘤檢查點的MR蛋白）的分類法代表了一種范式轉(zhuǎn)變，開啟了對癌癥患者臨床護(hù)理前線有轉(zhuǎn)化影響的探究和應(yīng)用的多種途徑。
DarwinHealth 首席執(zhí)行官Gideon Bosker說：“《細(xì)胞》報道的新分子分類為識別和測試可能導(dǎo)致“調(diào)節(jié)因子網(wǎng)絡(luò)避孕”狀態(tài)的藥物奠定了基礎(chǔ)，即可禁用或破壞維持并永久保持癌細(xì)胞狀態(tài)的檢查點控制程序的形成。”
重要的是，由哥倫比亞的Califano和Alvarez開發(fā)的VIPER技術(shù)，使主要調(diào)節(jié)因子的識別成為可能，該技術(shù)已給與DarwinHealth獨家許可。VIPER可根據(jù)廉價且易于獲得的基因表達(dá)譜（通過mRNA測序進(jìn)行測量）精確測量蛋白質(zhì)活性。就像恒溫器保持恒定的室溫一樣，由VIPER推斷的主要調(diào)節(jié)因子會合并成復(fù)雜的自動調(diào)節(jié)模塊（腫瘤檢查點），這些模塊對于隨著時間的推移始終保持癌細(xì)胞的編程惡性狀態(tài)是充要條件。
“包含腫瘤檢查點的主要調(diào)節(jié)因子蛋白的協(xié)調(diào)活性激活了癌細(xì)胞所需的關(guān)鍵標(biāo)志性程序。”DarwinHealth CSO的 Alvarez博士解釋說， “它們中有控制沒有檢查的擴(kuò)散、遷移和轉(zhuǎn)移進(jìn)程的藥物，同時抑制了控制程序性細(xì)胞死亡（或凋亡）和免疫系統(tǒng)檢測的其他主要功能，以及其他可以防止腫瘤形成的功能。實質(zhì)上，通過將遺傳信息和突變信息傳遞到離散的下游調(diào)節(jié)因子聯(lián)結(jié)中，腫瘤檢查點中的主要調(diào)節(jié)因子開始并維持癌細(xì)胞的生物學(xué)和行為特征。”
“在DarwinHealth，我們使用了由科學(xué)家和聯(lián)合創(chuàng)始人研發(fā)的取得專利權(quán)的基于VIPER的專有技術(shù)的整譜，可準(zhǔn)確重復(fù)地量化主要調(diào)節(jié)因子的活動。”Bosker博士解釋說，“從現(xiàn)實世界可行的精確腫瘤學(xué)角度來看，我們已經(jīng)開發(fā)了基于VIPER的特定診斷試驗，包括DarwinOncoTreat和DarwinOncoTarget，以查明可以逆轉(zhuǎn)整個腫瘤檢查點或特定主要調(diào)節(jié)因子活性的藥物。這些算法已獲得紐約和加利福尼亞州的CLIA認(rèn)證，并且正在進(jìn)行臨床使用，包括一些正在進(jìn)行的臨床試用。”基于這項技術(shù)的首次臨床試用采用了HDAC6抑制劑ricolinostat和NAB-paclitaxel的組合，已表明對響應(yīng)者和非響應(yīng)者的預(yù)測幾乎達(dá)到100%的準(zhǔn)確度，這在最近審查的原稿中已有報道，具體請見MedRxiv（medRxiv 2020.04.23.20066928）。
DarwinHealth基于腫瘤學(xué)的“發(fā)掘比基因更深入”的探索框架和《細(xì)胞》 論文中所述的相關(guān)技術(shù)，將繼續(xù)利用實驗性的和基于計算的推理方法的補(bǔ)充組合，以完全機(jī)械化地（而不是憑經(jīng)驗）識別新癌癥靶標(biāo)、有效的藥物和biomarker，符合《細(xì)胞》報道的策略。
此外，該公司的藥物和新型癌癥靶標(biāo)探索計劃，包括DarwinOncoMarker，化合物到臨床（C2C）和新型癌癥靶標(biāo)計劃（NCTI）平臺，可使其科學(xué)團(tuán)隊獨立或與生物制藥合作伙伴合作，將癌癥最脆弱和最穩(wěn)定的地方（更具體地說，在由腫瘤檢查點實施的調(diào)節(jié)界面處）作為靶點。
這些已經(jīng)在領(lǐng)先的科學(xué)和醫(yī)學(xué)期刊上廣泛發(fā)表的DarwinHealth技術(shù)和方法，目前正在全球眾多臨床試用中進(jìn)行評估。通過使用基于主要調(diào)節(jié)因子的分析，并利用其比單獨通過基于基因的方法更可行的治療靶標(biāo)的能力（進(jìn)而擴(kuò)展為探索更有效的藥物），這些得到確認(rèn)的方法有望解決與更傳統(tǒng)的、以突變?yōu)橹行牡木珳?zhǔn)腫瘤學(xué)方法有關(guān)的精度不足缺陷，因為其中許多方法都無法完全實現(xiàn)其最初的承諾。
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關(guān)于DarwinHealth
DarwinHealth: Precision Therapeutics for Cancer Medicine是一家專注于生物技術(shù)的“癌癥前沿”公司，由首席執(zhí)行官醫(yī)學(xué)博士Gideon Bosker、Clyde的Andrea Califano教授和哥倫比亞大學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)系化學(xué)系統(tǒng)生物學(xué)教授兼主任Helen Wu共同創(chuàng)立。該公司的技術(shù)是由Califano實驗室在過去15年中開發(fā)的，并獲得了哥倫比亞大學(xué)的獨家許可。
DarwinHealth利用專有的系統(tǒng)生物學(xué)算法將幾乎每位癌癥患者與最有可能產(chǎn)生成功治療結(jié)果的藥物和藥物組合進(jìn)行虛擬匹配。“恰恰相反，這些相同的算法也可以優(yōu)先考慮針對潛在人類腫瘤的研究藥物和化合物組合，以及針對新型癌癥的靶標(biāo)，”Bosker博士解釋道，“這對于尋求同時優(yōu)化其藥物管道并探索機(jī)械可行的新型癌癥靶標(biāo)和和藥物-腫瘤序列的制藥公司來說具有不可估量的價值。”
DarwinHealth的使命宣言是部署植根于系統(tǒng)生物學(xué)的新技術(shù)，以改善癌癥治療的臨床效果。其核心技術(shù)（VIPER算法）可以識別出主要調(diào)節(jié)因子蛋白的緊密結(jié)合模塊，這些蛋白代表了癌癥中一類新的有效治療靶標(biāo)。這種方法在兩個互補(bǔ)的方面得到應(yīng)用：首先，DarwinHealth的技術(shù)支持在癌細(xì)胞的調(diào)節(jié)因子邏輯的更基礎(chǔ)、更深層次的狀態(tài)下，系統(tǒng)地識別和驗證可用藥物治療的靶標(biāo)，因此，我們和我們的科學(xué)合作伙伴可以基于基本的和更普遍的腫瘤依賴性及機(jī)制，對下一代可行性加以利用。其次，從藥物開發(fā)和探索的角度來看，這些技術(shù)能夠基于主要的調(diào)節(jié)因子和這些靶標(biāo)的上游調(diào)節(jié)劑來識別潛在的、可用藥物治療的新型靶標(biāo)。這是DarwinHealth的直腸癌治療方法的重點，它著重于闡明和靶向腫瘤檢查點，提供了最重要的解決方案和重新定位路線圖，以推進(jìn)精準(zhǔn)癌癥藥物的探索和治療。
DarwinHealth所采用的基于精確醫(yī)學(xué)的專有方法得到了其科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者撰寫的大量科學(xué)文獻(xiàn)的支持，其中包括共同開發(fā)公司關(guān)鍵計算基礎(chǔ)架構(gòu)的DarwinHealth首席科學(xué)官Mariano Alvarez博士。這些專有策略通過整合來自生物信息學(xué)、體外和體內(nèi)分析的數(shù)據(jù)，利用逆向工程，來分析癌細(xì)胞的全基因組調(diào)節(jié)因子和信號邏輯。 這提供了一個完全集成的藥物表征和探索平臺，其目的是闡明、加速并確認(rèn)藥物資產(chǎn)的精確發(fā)展軌跡，從而可以充分發(fā)揮其臨床和商業(yè)潛力。更多信息，請訪問：www.DarwinHealth.com.
1《細(xì)胞》184, 1–18，2021年1月21日（紙質(zhì)版）
2《細(xì)胞》 （2021年1月11日在線出版物）
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420316172?dgcid=author
標(biāo)志 - https://mma.prnasia.com/media2/1418324/Darwin_Health_Logo.jpg?p=medium600
