導(dǎo)語：臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，普那布林聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗用于治療小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的安全性和耐受性良好，并在療效上體現(xiàn)了驚人的效果，整體ORR高達(dá)46%，而PD-1/L1治療失敗患者亞組的ORR也達(dá)到了43%，治療持續(xù)時(shí)間可達(dá)18個(gè)月。

紐約2021年5月24日 /美通社/ -- 萬春醫(yī)藥（NASDAQ：BYSI）一家專注于開發(fā)新型抗癌療法的全球性生物制藥公司，宣布將在2021年6月4日至8日舉辦的2021ASCO年會(huì)上，報(bào)告公司藥物研發(fā)管線中的核心產(chǎn)品普那布林最新的五項(xiàng)研究成果。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)是臨床腫瘤領(lǐng)域最重要、最為權(quán)威的學(xué)術(shù)交流年度盛會(huì)之一。屆時(shí)，大會(huì)將會(huì)匯集全球優(yōu)秀的腫瘤學(xué)專家一起分享探討當(dāng)前國(guó)際最前沿的臨床腫瘤學(xué)科研成果和治療技術(shù)。受疫情影響，2021年會(huì)議改為線上進(jìn)行。

其中，特別值得一提的是“普那布林聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗治療復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者的I期臨床試驗(yàn)”，該研究入選了“肺癌—非小細(xì)胞肺癌—局部-區(qū)域/小細(xì)胞/其他胸部癌癥專場(chǎng)”壁報(bào)展示。相關(guān)研究結(jié)果摘要已經(jīng)在ASCO官網(wǎng)在線公布（https://meetinglibrary.asco.org/record/198878/abstract）。

三聯(lián)免疫方案在SCLC二三線治療中獲得重大突破

該臨床研究由萬春醫(yī)藥和BMS聯(lián)合支持，在Big Ten Cancer Research Consortium中開展研究（BTCRC-LUN17-127）。該研究為劑量遞增的Ⅰ期研究，采用了3+3設(shè)計(jì)，入組接受既往鉑類化療（±PD-1/ L1）時(shí)或之后有進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者（不限分期）。主要目的是確定劑量限制性毒性（DLT）和Ⅱ期推薦劑量（RP2D）。

2018年9月至2020年11月期間，研究入組17例小細(xì)胞肺癌患者，1例撤回知情同意，未接受研究治療。入組患者的中位年齡為59歲（43～78歲），其中女性9例（56%），10例（63%）既往曾接受檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）。

在接受研究治療的16例患者中，8例接受了普那布林1級(jí)劑量（20mg/㎡）的治療，8例接受普那布林2級(jí)劑量（30mg/㎡）的治療，30mg/㎡劑量被確定為RP2D。研究未報(bào)告治療相關(guān)的死亡病例。常見AEs（不良藥物反應(yīng)）包括結(jié)腸炎、轉(zhuǎn)氨酶和脂肪酶升高，均在使用類固醇治療后痊愈，無后遺癥。

接受二線治療（鉑類藥物失?。┑?例患者ORR為50%，其中三名患者部分緩解（PR），目標(biāo)病灶的最佳腫瘤減少率分別為100%、53%和45%。另外一組接受三線治療（鉑類藥物和PD-1/ PD-L1失?。┑?例患者ORR為43%，其中3例患者PR，最佳的腫瘤減少率分別為78%、75%和52%。這3名PR患者的PFS（無進(jìn)展生存期）分別為3個(gè)月、5個(gè)月（仍在治療中）和18個(gè)月。

普那布林是一種First-In-Class選擇性免疫調(diào)節(jié)微管結(jié)合劑（SIMBA），通過誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟，激活T細(xì)胞發(fā)揮免疫抗腫瘤作用。本項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，普那布林聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗的安全性和耐受性良好，并具有良好的有效性信號(hào)（ORR：46%）。在既往接受抗PD-1/L1抗體治療失敗的患者中的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能夠使患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）治療重新和持續(xù)應(yīng)答（ORR：43%，1個(gè)PR病人治療持續(xù)時(shí)間達(dá)18個(gè)月）。后續(xù)將對(duì)接受過CPI治療的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行Ⅱ期臨床研究，以確定三聯(lián)免疫方案的臨床活性和降低免疫毒性的初步信號(hào)。

小細(xì)胞肺癌免疫治療任重道遠(yuǎn)

小細(xì)胞肺癌是嚴(yán)重威脅患者生命健康的常見惡性腫瘤之一。小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性強(qiáng)、快速倍增、易發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移的腫瘤，雖然僅占肺癌患者總數(shù)的13-15%，但惡性程度較高，多數(shù)患者預(yù)后不良。吉林省腫瘤醫(yī)院2014年～2016年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)小細(xì)胞肺癌患者占總體肺癌患者的18%～20%左右。

小細(xì)胞肺癌可分為局限期小細(xì)胞肺癌（LS-SCLC）和廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）。小細(xì)胞肺癌倍增時(shí)間短，病情進(jìn)展迅速，早期出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，盡管小細(xì)胞肺癌對(duì)放化療敏感，但復(fù)發(fā)耐藥的發(fā)生不可避免，目前以依托泊苷和鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線治療仍是絕大多數(shù)LS-SCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，在過去三十年中，小細(xì)胞肺癌的治療幾乎毫無進(jìn)展。因此改善小細(xì)胞肺癌的治療一直是臨床面臨的棘手問題。同時(shí)現(xiàn)在關(guān)于小細(xì)胞肺癌的免疫臨床研究中，使用納武利尤單抗/+伊匹木單抗的ORR是10%~23%， PFS為1.4-2.6個(gè)月 ^[1] 。

在二線治療方面，CheckMate-331研究顯示，相比化療，納武利尤單抗二線治療ES-SCLC未明顯改善患者OS（7.5個(gè)月vs8.4個(gè)月，HR=0.86）^[2]。在三線治療方面，納武利尤單抗和帕博利珠單抗雖已獲批用于ES-SCLC三線及以后線治療，但缺乏預(yù)測(cè)療效和毒性的生物標(biāo)記物，加上治療費(fèi)用高，阻礙了患者的臨床用藥，而且治療對(duì)患者生存改善有限，患者總生存期（OS）僅為8個(gè)月左右^[3]。

CheckMate-451研究顯示，與安慰劑相比，納武利尤單抗+伊匹木單抗用于化療進(jìn)展后ES-SCLC患者的維持治療未能顯著延長(zhǎng)OS，納武利尤單抗單藥維持治療也未改善患者OS^[4]。一項(xiàng)旨在評(píng)估不同劑量與給藥方案的納武利尤單抗單藥治療和納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療，對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的安全性和療效的多中心開放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示，納武利尤單抗/+伊匹木單抗未能進(jìn)一步提高患者總生存。

腫瘤免疫激活療法有望成為免疫治療新基石，未來可期

正如前述，盡管已有的免疫療法在小細(xì)胞肺癌的治療方面取得了部分進(jìn)展，但在確定最佳治療策略和預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物以及接受檢查點(diǎn)抑制劑（CPI）治療后進(jìn)展患者制定有效的治療策略方面仍有大量待研究的工作。

為了使更多小細(xì)胞肺癌患者獲益，萬春醫(yī)藥基于既往普那布林聯(lián)合納武利尤單抗研究的優(yōu)異結(jié)果，以及普那布林聯(lián)合納武利尤單抗和伊匹木單抗臨床中表現(xiàn)出的良好的安全性和耐受性，最終確定了本臨床研究的三聯(lián)免疫治療方案，即普那布林+納武利尤單抗+伊匹木單抗。

“小細(xì)胞肺癌仍然代表著巨大的醫(yī)療需求未得到滿足的領(lǐng)域。這項(xiàng)研究支持以下假設(shè)：在納武利尤單抗+伊匹木單抗方案中添加普那布林可以顯著提高2/3線小細(xì)胞肺癌的應(yīng)答率。這項(xiàng)研究規(guī)模較小，但即使是以前對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑失敗或產(chǎn)生耐藥性的患者，也具有持久的應(yīng)答和較高的腫瘤縮小率。該研究還研究了與免疫相關(guān)的AEs，令人振奮的是，我們的假設(shè)支持普那布林由于PDE-4抑制作用而可以減少這些限制治療的AEs?！绷_伯特·伍德·約翰遜醫(yī)學(xué)院助理教授Jyoti Malhotra說。

萬春醫(yī)藥首席執(zhí)行官黃嵐博士說：“普那布林是全球首個(gè)刺激樹突狀細(xì)胞成熟，增強(qiáng)抗原遞呈的免疫小分子藥物，有望成為PD-1/L1以外免疫治療的新基石。普那布林與PD-1/L1+CTLA-4的聯(lián)用，可以增強(qiáng)抗原生成和抗原遞呈給T細(xì)胞。這是一項(xiàng)概念驗(yàn)證性研究，將普那布林定位為現(xiàn)有和新興IO方案的基石，以提高應(yīng)答率，逆轉(zhuǎn)耐受性，降低免疫相關(guān)的AEs，最終使更多患者獲益。”

參考文獻(xiàn)：

有關(guān)此試驗(yàn)（NCT03575793）的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03575793?cond=plinabulin&draw=2&rank=8