上海2022年8月19日 /美通社/ -- 阿斯利康和第一三共的Enhertu（trastuzumab deruxtecan，簡稱T-DXd）已在美國獲批，用于治療不可切除或轉移性 HER2低表達（免疫組化 [IHC] 1+或2+ /原位雜交 [ISH] 陰性）乳腺癌成人患者，患者在轉移性階段中接受過化療或者在完成輔助化療期間/六個月內發生疾病復發。

T-DXd是由阿斯利康和日本第一三共聯合開發和商業化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯藥物（ADC）。

美國食品和藥物監督管理局（FDA）的批準是基于DESTINY-Breast04 III期試驗的結果。在該試驗中，與醫生選擇的化療相比，T-DXd將激素受體陽性（HR+）或激素受體陰性（HR-）的HER2低表達轉移性乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了50%（中位無進展生存期 [PFS] 9.9月對比5.1個月；風險比 [HR] 0.50；95% 置信區間 [CI] 0.40-0.63；p<0.0001）。接受T-DXd治療的患者的中位總生存期（OS）為 23.4個月，而化療組為16.8個月，T-DXd與化療相比將死亡風險降低了36%（HR 0.64; 95% CI 0.49-0.84; p=0.001）。

美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心腫瘤內科醫師、本試驗的首席研究員Shanu Modi博士表示：“約一半的乳腺癌患者存在HER2低表達既往被歸類為HER2陰性，沒有對應HER2靶向藥物的有效治療選擇。基于DESTINY-Breast04試驗的突破性結果，臨床醫生開始區分HER2表達水平，并重新定義轉移性乳腺癌的分類，以及可能有機會使用T-DXd的不同HER2低表達患者群體。”

阿斯利康全球執行副總裁，腫瘤事業部負責人Dave Fredrickson表示：“FDA迅速批準T-DXd治療HER2低表達轉移性乳腺癌，突顯了盡快將這種變革型藥物惠及患者的緊迫性。通過現有HER2檢測方法確定的HER2低表達腫瘤患者現在將有機會根據其 HER2表達狀態接受治療。”

第一三共腫瘤業務全球負責人，總裁兼首席執行官Ken Keller表示：“FDA的批準標志著乳腺癌治療的一個重要時刻，因為T-DXd是首個被批準用于治療HER2低表達轉移性乳腺癌患者的HER2靶向藥物。憑借在 DESTINY-Breast04 試驗中顯示的突破性生存獲益，這一里程碑證實了靶向HER2低水平表達在治療轉移性乳腺癌中的重要性，我們很高興現在讓T-DXd惠及更多患者。”

該批準是在T-DXd獲得美國優先審查和突破性治療認定后，根據FDA的實時腫瘤學審查（RTOR）計劃授予的。繼T-DXd先前在美國被批準用于二線治療HER2陽性轉移性乳腺癌之后，此次獲批將使其能夠被廣泛用于HER2低表達的乳腺癌患者群體。

DESTINY-Breast04 III期試驗的數據在2022年美國臨床腫瘤學會年會全體大會上公布，并同時發表于《新英格蘭醫學雜志》上^[1]。

T-DXd的安全性與之前的臨床試驗一致，沒有發現新的安全問題。獨立裁決委員會確定間質性肺病（ILD）或肺炎的發生率與T-DXd針對晚期HER2陽性乳腺癌試驗中觀察到的一致。總體上據獨立裁決委員會確定，12%的患者已確認與治療相關的ILD或肺炎。大多數ILD事件為1級或2級（10%），有5個3級（1.3%）和4級事件報告。有3例（0.8%）與ILD相關的死亡（5 級）。

2022年6月，根據DESTINY-Breast04數據^[2]，T-DXd被納入NCCN腫瘤臨床實用指南（NCCN Guidelines^®）作為 HER2 IHC 1+ 或 2+ 和 ISH- 腫瘤患者的1類首選方案，用于在轉移性階段接受過至少一種化療的患者，并且如果腫瘤是激素受體陽性（HR+），則需為內分泌難治。

美國監管機構針對DESTINY-Breast04提交的報告在Orbis項目下進行了審查，該項目為參與的國際合作伙伴同時提交和審評腫瘤藥物提供了一個準則。作為Orbis項目的一部分，T-DXd也正在接受澳大利亞治療用品管理局、巴西衛生管理局（ANVISA）、加拿大衛生部和瑞士藥品監督管理局的監管審查。

基于DESTINY-Breast04結果，T-DXd注冊申請目前也在歐洲、日本和其他幾個國家進行審查中。

關于財務因素

此次T-DXd在美國獲批后，阿斯利康將向第一三共支付2億美元，作為HER2低表達乳腺癌化療后適應癥的里程碑付款。該里程碑將作為阿斯利康于2019年向第一三共支付的預付款及后續資本化里程碑的補充資本化，并將通過損益表攤銷。

T-DXd在美國的銷售得到第一三共的認可。阿斯利康在公司財務報表中將其在美國T-DXd銷售中的毛利率份額報告為合作收入。

有關財務安排的更多詳情，請參閱2019年3月擬定的雙方合作協議。

關于乳腺癌和HER2表達

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球和美國癌癥相關死亡的主要原因之一^[3,4]。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導致近68.5萬人死亡^[3]在美國，預計2022年將診斷出超過 290,000 例新病例，導致超過 43,000 人死亡^[5]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌，是乳腺癌腫瘤中表達的眾多生物標志物之一^[6]。

HER2表達目前被定義為陽性或陰性，通過IHC測試癌細胞中HER2蛋白量，以及/或通過ISH測試計數癌細胞中HER2基因拷貝數來確定^[6,7]。HER2檢測提供了整個HER2表達的IHC和ISH評分，并常規用于判斷轉移性乳腺癌患者的適當治療方案。

HER2陽性癌癥定義為IHC 3+或IHC 2+/ISH+，HER2陰性癌癥目前定義為IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-2^[6]。然而，大約一半的乳腺癌是HER2低表達，其HER2檢測評分為IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH陰性^[8-10]。HR 陽性和 HR 陰性疾病中均有HER2低表達發生^[11]。

以前，HR陽性轉移性和HER2低表達乳腺癌患者在內分泌（激素）治療進展后的有效治療選擇十分有限^[9,12] 。此外，HR陰性患者幾乎沒有靶向治療的選擇^[13]。如今隨著T-DXd的獲批，HER2低表達腫瘤患者也有機會接受HER2靶向治療。

關于DESTINY-Breast04?

DESTINY-Breast04 是一項全球性、隨機、開放標簽、注冊 III 期試驗，評估T-DXd（5.4 mg/kg）與醫生選擇的化療（卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇），對已接受過一種或兩種化療方案的不可切除和/或轉移性HR 陽性或HR 陰性HER2低表達乳腺癌患者的療效和安全性。患者按 2:1 隨機分配接受T-DXd或化療。

DESTINY-Breast04的主要終點是基于盲法獨立中央審查（BICR）的HR陽性患者的PFS。關鍵次要終點包括所有隨機患者（無論 HR 狀態如何）基于BICR的PFS、HR 陽性患者的OS和所有隨機患者（無論HR狀態）的OS。其他次要終點包括基于研究者評估的PFS、基于BICR和研究者評估的反應持續時間和安全性。

DESTINY-Breast04在亞洲、歐洲和北美洲的多個中心招募了557名患者。該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。

關于T-DXd

T-DXd是一款靶向HER2的ADC。T-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術設計，是第一三共腫瘤產品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。T-DXd由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03試驗的結果，T-DXd（5.4mg/kg）在30多個國家被批準用于治療無法切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者接受過至少一種抗HER2治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之后六個月內出現疾病的復發。

基于DESTINY-Breast01試驗的結果，T-DXd（5.4mg/kg）在多個國家被批準用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案后的不可切除或轉移性HER2陽性乳腺癌成人患者。

基于DESTINY-Breast04 試驗的結果，T-DXd（5.4mg/kg）在美國被批準用于治療不可切除或轉移性HER2低表達（IHC 1+ or IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，且患者在轉移性階段中接受過化療或者在完成輔助化療期間六個月內發生疾病復發。

基于DESTINY-Gastric01試驗的結果，T-DXd（6.4mg/kg）在多個國家被批準用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎治療后進展的HER2陽性局部晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

關于T-DXd 臨床研發計劃

評估T-DXd單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌）中的療效和安全性的全面研發計劃正在全球范圍內進行。聯合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。

基于DESTINY-Breast01、DESTINY-Breast03、DESTINY-Breast04、DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02 和 DESTINY-Lung01試驗，T-DXd在乳腺癌、胃癌和非小細胞肺癌領域的申請目前正在其他幾個國家進行審查中。

關于與第一三共合作

2019年3月，第一三共與阿斯利康達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發和商業化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發和商業化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達成合作。第一三共負責T-DXd和datopotamab deruxtecan的生產和供應。

關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究

隨著對乳腺癌生物學的日益了解，阿斯利康開始挑戰和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

阿斯利康研發了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環境的生物多樣性。阿斯利康旨在通過基礎治療藥物氟維司群和戈舍瑞林、新一代口服SERD和潛在新藥AZD9833，持續改善HR陽性乳腺癌患者的結局。

PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的 HER2陰性早期和轉移性乳腺癌患者中進行了研究。阿斯利康和默沙東持續探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機使這類患者在疾病更早期接受治療。

隨著T-DXd（靶向HER2 ADC）獲批用于經治的HER2陽性轉移性乳腺癌患者，阿斯利康和第一三共正攜手探索該藥用于治療更早線患者及用于新的乳腺癌亞型的可能性。

為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、T-DXd等與其他腫瘤藥物聯合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯合用藥的潛在效果，同時與第一三共合作探索TROP2靶向ADC（datopotamab deruxtecan）的潛在效果。

關于阿斯利康在腫瘤領域的研究

阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發現、研發并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰性的腫瘤疾病，通過持續不斷的創新，阿斯利康已經建立了行業領先的多元化的產品組合和管線，持續推動醫療實踐變革，改變患者體驗。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

關于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業，專注于研發、生產及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業務遍布世界100多個國家，創新藥物惠及全球數百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品使用。

References