美國舊金山和中國蘇州2021年6月21日 /美通社/ -- 信達(dá)生物制藥（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司宣布，達(dá)伯舒^®（信迪利單抗注射液）聯(lián)合達(dá)攸同^® （貝伐珠單抗注射液）用于晚期肝癌一線治療的隨機(jī)、對照、開放多中心II/III期關(guān)鍵臨床研究（ORIENT-32）結(jié)果刊登在國際知名期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》上。

該臨床研究由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士牽頭，采用兩項國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項成果聯(lián)合使用，是全球首個達(dá)到主要研究終點的PD-1抑制劑聯(lián)合治療用于晚期肝癌一線治療的III期臨床研究發(fā)布。

2021年1月，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已經(jīng)受理了達(dá)伯舒^®（信迪利單抗注射液）聯(lián)合達(dá)攸同^®（貝伐珠單抗注射液）治療一線肝癌患者的新適應(yīng)癥上市申請（sNDA）。

ORIENT-32研究的主要研究者，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉教授表示：“這項研究發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志，體現(xiàn)了國際腫瘤學(xué)界對這項高質(zhì)量中國原創(chuàng)研究的認(rèn)可，在此項研究中，信迪利單抗與貝伐珠單抗的聯(lián)合治療提供了全球最大規(guī)模的、乙肝相關(guān)肝癌患者接受免疫聯(lián)合治療和傳統(tǒng)靶向治療的對比數(shù)據(jù)，給全世界乙肝相關(guān)肝癌患者治療帶來新的希望。同時，這也是全體研究團(tuán)隊以及受試者在新冠疫情下，克服重重困難共同付出而實現(xiàn)的成果，為中國乃至全球肝癌患者提供了又一個有效的治療手段，對于改善肝癌的療效和預(yù)后具有重大意義。”

信達(dá)生物制藥集團(tuán)臨床開發(fā)高級副總裁周輝表示：“全球首個達(dá)到主要研究終點的PD-1抑制劑聯(lián)合治療晚期肝癌一線的III期臨床研究發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上，對我們而言既是肯定又是激勵。希望通過我們的努力，推動這一治療方法早日上市，惠及更多的肝癌患者及其家庭。達(dá)伯舒^®和達(dá)攸同^®均為國家重大新藥創(chuàng)制專項成果，信達(dá)生物也將繼續(xù)在醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新實踐，響應(yīng)貫徹‘健康中國2030’戰(zhàn)略，踐行企業(yè)社會責(zé)任，為健康事業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供堅實動力。”

關(guān)于ORIENT-32研究

研究背景

中國肝細(xì)胞癌發(fā)病率較高，乙型肝炎病毒（HBV）感染為其主要致病因素。肝細(xì)胞癌患者預(yù)后較差，目前臨床需求仍未得到滿足^[1]。ORIENT-32是一項2/3期臨床研究，旨在評估信迪利單抗（程序性死亡1[PD-1]抑制劑）聯(lián)合貝伐珠單抗（IBI305）對比索拉非尼用于一線治療不可切除HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌。

研究方法

全國共50家臨床研究中心參加了這項隨機(jī)、開放、多中心的2/3期研究。研究入組患者的主要標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲，經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷或臨床確認(rèn)的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌，且既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的肝細(xì)胞癌患者，基線美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分為0或1。

本研究分成2個部分，第1部分是2期單臂安全導(dǎo)入期，患者接受信迪利單抗（200 mg，每3周1次）聯(lián)合貝伐珠單抗（15 mg/kg，每3周1次）靜脈給藥。第2部分是3期隨機(jī)對照研究，符合條件的患者隨機(jī)（2：1）接受信迪利單抗（200mg，每3周1次）聯(lián)合IBI305（15mg/kg，每3周1次）靜脈給藥；或口服索拉非尼（400mg，每日兩次），直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。采用隨機(jī)分組，并按大血管浸潤和/或肝外轉(zhuǎn)移（是vs否）、基線甲胎蛋白（AFP）水平（<400 vs≥400 ng/mL）和ECOG體能狀態(tài)（0 vs 1）進(jìn)行分層。3期的主要終點為總生存期和獨(dú)立影像學(xué)審查委員會（IRRC）根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的、在意向性治療（ITT）人群中的無進(jìn)展生存期。本研究已在ClinicalTrials.gov中注冊，編號為NCT03794440。

研究結(jié)果

從2019年2月11日至2020年1月15日，本研究共入組595例患者，其中，2期共24例患者入組且接受治療，3期共571例患者隨機(jī)分配至信迪利單抗-貝伐珠單抗組（n=380）或索拉菲尼組（n=191）。在2期研究中22例（92%）發(fā)生與任一研究藥物相關(guān)的不良事件，其中3-4級發(fā)生率為29%，與任一研究藥物有關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為6例（25%），未發(fā)生導(dǎo)致死亡的不良事件。根據(jù)2期部分的初步安全性和療效數(shù)據(jù)，經(jīng)安全性評估委員討論后開始3期研究。

截至數(shù)據(jù)截止日期（2020年8月15日），信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組的中位隨訪時間為10.0個月（IQR 8.5-11.7），索拉非尼組為10.0個月（IQR 8.4-11.7）；與索拉非尼組相比，獨(dú)立影像學(xué)審評委員會（IRRC）評估的信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組的無進(jìn)展生存期也顯著改善（中位值4.6個月[95%CI 4.1-5.7] vs.2.8個月[95%CI 2.7-3.2]，分層HR 0.56[95%CI 0.46-0.70]，p<0.0001）。

在總生存期的首次期中分析中，與索拉非尼相比，信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥的總生存期也顯著改善（中位值未達(dá)[95%CI 未達(dá)–未達(dá)] vs 10.4個月[94%CI 8.5-未達(dá)]，HR 0.57 [95%CI 0.43-0.75]，p<0.0001）。

最常見的3-4級治療期間的不良事件為高血壓（信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組380例患者中55例[14%]vs索拉非尼組191例患者中11例[6%]）和掌跖紅腫疼痛綜合征（無vs 22例[12%]）。信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥組123例(32%)患者和索拉非尼組36例（19%）患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，兩組與任一研究藥物相關(guān)的導(dǎo)致死亡的不良事件發(fā)生率分別為6例(2%)和2例(1%)。

研究結(jié)論

信迪利單抗-貝伐珠單抗生物類似藥在一線治療不可切除的HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌中國患者中顯示出顯著的總生存期和無進(jìn)展生存期獲益，具有可接受的安全性特征。這個聯(lián)合用藥方案為該類患者提供了一種新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)

原文鏈接：
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00252-7/fulltext

關(guān)于肝癌

肝癌是全世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，中國的肝癌患者占全球數(shù)量的一半左右，肝癌嚴(yán)重地威脅著我國人民的生命和健康。肝癌的病理類型主要是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），占85%~90%；還有少數(shù)為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC 混合型等。在我國，HCC主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染引起。

關(guān)于信迪利單抗

信迪利單抗，中國品牌名為達(dá)伯舒^®（信迪利單抗注射液），是信達(dá)生物制藥和禮來制藥共同合作研發(fā)的具有國際品質(zhì)的創(chuàng)新PD-1抑制劑藥物。信迪利單抗是一種人類免疫球蛋白G4（IgG4）單克隆抗體，能特異性結(jié)合T細(xì)胞表面的PD-1分子，從而阻斷導(dǎo)致腫瘤免疫耐受的 PD-1/程序性死亡受體配體1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）通路，重新激活淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。目前有超過二十多個臨床研究（其中10多項是注冊臨床試驗）正在進(jìn)行，以評估信迪利單抗在各類實體腫瘤和血液腫瘤上的抗腫瘤作用。信達(dá)生物同時正在全球開展信迪利單抗注射液的臨床研究工作。

信迪利單抗已在中國獲批三項適應(yīng)癥，包括：

• 用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤
• 聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療
•  聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療

信迪利單抗另有兩項上市申請已獲中國藥品監(jiān)督管理局受理審評，包括：

• 聯(lián)合達(dá)攸同^®（貝伐珠單抗注射液）用于肝細(xì)胞癌的一線治療
• 用于鱗狀NSCLC的二線治療

2021年5月，信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀NSCLC一線治療的上市申請已獲美國FDA正式受理審評。

信迪利單抗已于2019年11月成功進(jìn)入中國國家醫(yī)保目錄，成為全國首個，也是當(dāng)年唯一一個進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的PD-1抑制劑。

關(guān)于達(dá)攸同^®（貝伐珠單抗注射液）

達(dá)攸同^®為貝伐珠單抗注射液生物類似藥，又名重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液。VEGF是一種血管生成過程中重要的因子，在多數(shù)人類腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞中過度病理表達(dá)。抗VEGF抗體，可以高親和力地選擇性結(jié)合VEGF，通過阻斷VEGF與其血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的受體結(jié)合，阻斷PI3K-Akt/PKB和Ras-Raf-MEK-ERK等信號通路的傳導(dǎo)，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖、遷移以及血管新生，降低血管滲透性，阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的治療效果。原研藥貝伐珠單抗注射液自上市以來，全球已獲批其用于治療包括非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌等多個實體瘤，其顯著的療效和良好的安全性已得到普遍認(rèn)可。在中國，達(dá)攸同已獲批包括晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和肝細(xì)胞癌治療四項適應(yīng)癥。

關(guān)于信達(dá)生物

“始于信，達(dá)于行”，開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達(dá)生物的理想和目標(biāo)。信達(dá)生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、自身免疫、代謝疾病等重大疾病的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達(dá)生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

自成立以來，公司憑借創(chuàng)新成果和國際化的運(yùn)營模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括24個新藥品種的產(chǎn)品鏈，覆蓋腫瘤、代謝疾病、自身免疫等多個疾病領(lǐng)域，其中6個品種入選國家“重大新藥創(chuàng)制”專項。公司已有 4個產(chǎn)品（信迪利單抗注射液，商品名：達(dá)伯舒^®，英文商標(biāo)：TYVYT^®；貝伐珠單抗生物類似藥，商品名：達(dá)攸同^®，英文商標(biāo)：BYVASDA ^®；阿達(dá)木單抗生物類似藥，商品名：蘇立信^®，英文商標(biāo)：SULINNO ^®；利妥昔單抗生物類似藥，商品名：達(dá)伯華^®，英文商標(biāo)：HALPRYZA^®）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，其中信迪利單抗在美國的上市申請（BLA）獲FDA受理，6個品種進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有14個產(chǎn)品已進(jìn)入臨床研究。信迪利單抗已于2019年11月成功進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，成為全國首個，也是當(dāng)年唯一一個進(jìn)入國家醫(yī)保目錄的PD-1抑制劑。

信達(dá)生物已組建了一支具有國際先進(jìn)水平的高端生物藥開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化人才團(tuán)隊，包括眾多海歸專家，并與美國禮來制藥、Adimab、Incyte、MD Anderson 癌癥中心和韓國Hanmi等國際合作方達(dá)成戰(zhàn)略合作。信達(dá)生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。詳情請訪問公司網(wǎng)站：www.innoventbio.com。

前瞻性聲明

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[1]1. Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015; CA Cancer J Clin 2016; 66: 115-32.
2. Xie DY, Ren ZG, Zhou J, Fan J, Gao Q. 2019 Chinese clinical guidelines for the management of hepatocellular carcinoma: updates and insights. Hepatobiliary Surg Nutr. 2020 Aug;9(4):452-463. doi: 10.21037/hbsn-20-480.

[2][3]Reprinted from The Lancet, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00252-7, Prof Zhenggang Ren, MD, Prof Jianming Xu, MD, Prof Yuxian Bai, MD, Prof Aibing Xu, MD, Prof Shundong Cang, MD, Prof Chengyou Du, MD, et al., Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2–3 study, Copyright (2021), with permission from Elsevier

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