臺北2024年6月25日 /美通社/ -- 繼今年 6 月份於臺北舉辦的COMPUTEX 2024引起AI浪潮後，全球基因定序儀器龍頭企業(yè) Illumina 的副總裁及特聘科學(xué)家樊鎧豪（Kyle Kai-How Farh）博士於 6 月 21 日到臺南出席醫(yī)學(xué)研討會和發(fā)表專題演講，以「人工智慧在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和藥物開發(fā)的應(yīng)用（AI for Precision Medicine and Drug Discovery）」為題，暢談如何借助深度學(xué)習(xí)（Deep learning）技術(shù)探索臨床基因變異，並以此促進(jìn)新藥物的開發(fā)。此外，他也分享了 AI 在臨床試驗的應(yīng)用以及對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展的貢獻(xiàn)。

跨越資訊遺傳學(xué)醫(yī)學(xué) 3 大領(lǐng)域，目前執(zhí)掌 Illumina AI 實(shí)驗室

樊博士於 2015 年 5 月加入 Illumina，目前是這家生技大廠的副總裁兼基因組解讀 AI 實(shí)驗室負(fù)責(zé)人與首席研究員，領(lǐng)導(dǎo)一個由超過 50 名跨國專家學(xué)者組成的跨領(lǐng)域團(tuán)隊，團(tuán)隊成員涵蓋深度學(xué)習(xí)、統(tǒng)計遺傳學(xué)和分子生物學(xué)等不同領(lǐng)域，致力探索人類遺傳變異帶來的臨床影響，從而提升疾病診斷率，並應(yīng)用於新藥的開發(fā)。

事實(shí)上，樊博士本身也是一位跨領(lǐng)域?qū)＜遥?2001 年於美國萊斯大學(xué)（Rice University）畢業(yè)，取得資訊科學(xué)學(xué)士學(xué)位後，先後於麻省理工學(xué)院和哈佛醫(yī)學(xué)院完成分子生物學(xué)博士學(xué)位及醫(yī)學(xué)士哲學(xué)博士（MD–PhD）雙學(xué)位。此後他曾分別於布洛德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）從事群體遺傳學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)的博士後研究，以及在波士頓兒童醫(yī)院（Boston Children's Hospital）臨床遺傳學(xué)部門擔(dān)任住院醫(yī)師，其跨學(xué)科實(shí)力由此可見一斑。

解讀變異尚在起步階段，PrimateAI-3D 助破解意義不明變異

在演講的一開始，樊博士指出科學(xué)界現(xiàn)今對人類遺傳變異仍然所知甚少，針對這些變異的臨床影響的研究還是處於起步階段。在 7,000 萬個涉及蛋白質(zhì)編碼的變異（Protein-coding variants）之中，只有約 0.1% 是已知道其功能或影響的，其餘 99.9% 仍是屬於「意義不明的變異（Variants of unknown significance，VUS）」。有鑒於此，他與團(tuán)隊定下 5 年計畫，期望能早日破解人類基因組中所有變異會帶來的臨床影響。

為了在這個領(lǐng)域?qū)で笸黄疲┦康膱F(tuán)隊近年開發(fā)出一套名為 PrimateAI-3D 的深度學(xué)習(xí)演算法。顧名思義，研究人員採用了來自 233 種靈長類動物（Primates）、超過 800 隻個體（平均每個物種 3.5 個）共 450 萬個常見遺傳變異來訓(xùn)練這個 AI 演算法，訓(xùn)練數(shù)據(jù)及規(guī)模甚至是現(xiàn)有權(quán)威資料庫 ClinVar 的 70 倍。考慮到靈長類動物的蛋白質(zhì)編碼序列跟人類的吻合程度高達(dá)  99.6%，結(jié)合序列的進(jìn)化保守性（Evolutionary conservation）和蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)，經(jīng)過訓(xùn)練的演算法可用作預(yù)測人類基因變異的致病性。

樊博士提到，靈長類動物持續(xù)平行演化（Parallel evolution），因生活在相似環(huán)境而發(fā)展出相似的適應(yīng)特徵，這導(dǎo)致部分疾病的基因已經(jīng)透過自然選擇而被淘汰。而在靈長類動物中常見的變異對人類而言普遍是良性的，這亦是建立 PrimateAI-3D 演算法的核心理念，由此，研究人員將大約 440 萬個原本被定義為 VUS 的人類基因變異重新歸類為「可能良性（likely benign）」，為解讀基因組變異帶來重大突破。演算法的研究成果於 2023 年 6 月在頂尖期刊《科學(xué)》（Science）中發(fā)表，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn) PrimateAI-3D 在經(jīng)過訓(xùn)練後，其區(qū)分良性和致病性變異的能力顯著優(yōu)於另外 15 種已發(fā)布的機(jī)器學(xué)習(xí)演算法。

接下來樊博士以 CACNA1A 基因為例，進(jìn)一步介紹研究團(tuán)隊如何使用深度學(xué)習(xí)解讀基因變異。醫(yī)學(xué)界目前已知 CACNA1A 的致病性變異會導(dǎo)致癲癇和自閉癥等一系列神經(jīng)病變和發(fā)育障礙，他表示基於自然選擇演化的數(shù)據(jù)可以幫助訓(xùn)練模型，找出 CACNA1A 基因與癲癇的關(guān)聯(lián)。這些模型能夠識別致病變異，並應(yīng)用於藥物的開發(fā)過程。此外，在 CACNA1A 基因變異的分析中，樊博士博士展示結(jié)合 gnomAD、靈長類變異、ClinVar 資料庫和 PrimateAI-3D 數(shù)據(jù)的優(yōu)勢，通過多項數(shù)據(jù)源的交叉分析比對，可以更準(zhǔn)確地理解基因變異的臨床意義。

以 AI 辨識人類致病變異，提升藥物發(fā)現(xiàn)及臨床試驗成功機(jī)率

除了準(zhǔn)確分辨人類基因體的變異，樊博士表示 PrimateAl-3D 演算法也有助於突破標(biāo)靶藥物開發(fā)的關(guān)鍵瓶頸，從而大幅提高藥物開發(fā)和臨床試驗的成功率。以 LDLR 和 CDSK9 這兩個基因為例，它們所編碼的蛋白是與高膽固醇血癥和心血管疾病密切相關(guān)的生物標(biāo)記物，透過利用此 AI 演算法推估變異的致病性評分（PrimateAI-3D score），研究人員發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)低密度膽固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL，即民眾俗稱的「壞膽固醇」）的水平與 LDLR 和 PCSK9 的變異相關(guān)。例如當(dāng)前者的變異得出的 PrimateAI-3D 分?jǐn)?shù)較高，個體血液中的 LDL 膽固醇水平會比低分者為高。至於後者，演算法結(jié)果顯示帶有罕見且 PrimateAI-3D 分?jǐn)?shù)較高的變異的個體，其 LDL 膽固醇水平會相對較低。

這些發(fā)現(xiàn)將有助科學(xué)家更有效找出藥物標(biāo)靶，繼而開發(fā)模仿自然遺傳變異的藥物。事實(shí)上，借助 AI 搭配遺傳學(xué)分析，團(tuán)隊已經(jīng)找出造成 LDL 異常累積的路徑，讓藥廠能夠針對當(dāng)中的關(guān)鍵變異及生物標(biāo)記物研發(fā)標(biāo)靶療法，估計相關(guān)藥物（例如 PCSK9、ANGPTL3/4 或 NPC1L1 的抑制劑）的市場規(guī)模達(dá)數(shù)十億美元計。此外，團(tuán)隊另一個於 2023 年在《科學(xué)》中發(fā)表的研究顯示，同樣針對英國生物樣本庫（UK Biobank）中逾 45 萬個個體，PrimateAI-3D 在發(fā)現(xiàn)新的藥物標(biāo)靶方面的表現(xiàn)顯著優(yōu)於美國某藥廠於 2021 年進(jìn)行的研究。展望未來，團(tuán)隊將會與不同的大藥廠以及國家級基因定序計畫合作，期望將演算法的應(yīng)用範(fàn)圍從高膽固醇這類比較普遍的健康問題拓展至罕見多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥等相較罕見的疾病。

另一方面，樊博士在演講中也提到「多基因風(fēng)險評分（Polygenic Risk Score，PRS）」帶來的挑戰(zhàn)。簡單而言，PRS 就是根據(jù)個體中多個基因的變異狀況，以統(tǒng)計學(xué)方法計算出一個人罹患某種疾病的風(fēng)險。在罕見變異多基因風(fēng)險評分（PRS）方面，顯示罕見變異 PRS 能夠有效識別疾病風(fēng)險最高的個體，特別是膽固醇異常和 2 型糖尿病風(fēng)險。在跨族群通用性方面，罕見變異 PRS 在非歐洲族群中的表現(xiàn)良好，呈現(xiàn)出比常見變異 PRS 更高的相關(guān)性。

AI 基因組學(xué)技術(shù)長足進(jìn)步，加速精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代來臨

隨著機(jī)器學(xué)習(xí)、人工智慧和基因組學(xué)技術(shù)長足進(jìn)步，樊博士及其團(tuán)隊還進(jìn)一步開發(fā)以深度神經(jīng)網(wǎng)路為基礎(chǔ)的 SpliceAI，可利用 RNA 定序（RNA-seq），針對個別組織或疾病，預(yù)測相關(guān)的選擇性剪接（Alternative splicing）模式、以及會擾亂基因剪接的非編碼變異（Non-coding variants），並識別病人細(xì)胞中異常的剪接問題。現(xiàn)時 SpliceAI 的準(zhǔn)確度可達(dá) 95%，遠(yuǎn)超過現(xiàn)有功能類似的 AI 演算法。以自閉癥為例，硏究團(tuán)隊在 28 名未確診的自閉癥患者中，預(yù)測了 75％ 患者中基因體發(fā)生異常剪接的位點(diǎn)。

另一方面，團(tuán)隊也持續(xù)開發(fā)新的應(yīng)用，包括一款名為 perturb-seq 的基因編輯技術(shù)。其原理是將每顆細(xì)胞視為一個實(shí)驗，研究人員將不同基因變異插入單個細(xì)胞，讓每顆細(xì)胞都帶有一個變異，接下來再以單細(xì)胞 RNA 定序分析這些變異如何影響細(xì)胞功能，並運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)演算法評估每個變異的致病性。目前團(tuán)隊已借助此技術(shù)成功破解涉及 TP53、CDKN2A 和 SOD1 基因合共逾 5,000 個變異，當(dāng)中前兩者是常見的腫瘤抑制基因。樊博士認(rèn)為，這項技術(shù)未來可加速罕見疾病的診斷。最後他也表示，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代來臨，如何推動群體基因體定序，最終還是有賴人工智慧的技術(shù)協(xié)助。而 Illumina 亦致力在相關(guān)領(lǐng)域提供領(lǐng)先業(yè)界的服務(wù)和解決方案，協(xié)助各大藥廠加速藥物開發(fā)。

參考資料：

1. https://www.linkedin.com/in/kyle-kai-how-farh-md-phd-8002bba7/
2. https://sapac.illumina.com/science/genomics-research/articles/primateai-3d.html
3. https://www.primad.basespace.illumina.com
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/
5. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn8197
6. https://www.chop.edu/conditions-diseases/cacna1a-related-disorders
7. https://www.genome.gov/Health/Genomics-and-Medicine/Polygenic-risk-scores
8. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1131
9. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04103-z